Fekalni kalprotektin: novi, neinvazivni pristup dijagnostici upalnih bolesti crijeva (ulcerozni kolitis, Krohnovu bolest, sindrom iritabilnog crijeva)

Sindrom iritabilnog crijeva je uobičajen gastrointestinalni funkcionalni poremećaj, koji uzrokuje bol u trbuhu, nadimanje i proljeve, kombinirane ponekad i sa opstipacijom. Jedan je od najčešćih razloga posjeta porodičnom ljekaru (1).To je vrlo neugodno i uznemiravajuće stanje za pacijenta, koje smanjuje značajno kvalitet života, ali ne uzrokuje stalno oštećenje u organizmu. Dijagnoza sindroma iritabilnog crijeva postavlja se uz pomoć Rimskih kriterija ( tabela 1). Međutim, većina gastroenterologa smatra da se dijagnoza ovog sindroma postavlja eliminacijom ostalih organskih razloga abdominalnog bola (2).

Tabela 1
Rimski III kriteriji za dijagnostike sindroma iritabilnog crijeva.
Pacijent ima abdominalnu bol ili nelagodu više od posjednjih 6 mjeseci, ne nužno u kontiuinuitetu Uz to tegobe su pristine najmanje tri dana mjesečno u posljednja tri mjeseca. Sa najmanje dvije od tri kliničke prezentacije :

1. Tegobe se ublažavaju nakon defekacije i/ili
2. Tegobe se javljaju kod promjene u učestalosti defekacije i/ili
3. Sa početkom tegoba javljaju se i promjene u konzistenci stolice

Simptomi sindroma iritabilnog crijeva mogu se lako zamjeniti sa nedijagnosticiranom celijakijom, intolerancijom na laktozu i inflamatornom bolesti crijeva (2). Ovaj sindrom nalazimo u svim starosnim grupama, ali se najčešće javlja u dobi između 20-40 godina. S obzirom da je stanje veoma uobičajeno, dijagnostička obrada ovih bolesnika koja obuhvata laboratorijske pretrage, endoskopske pretrage kao i dijagnostiku radiološkim metodama je veoma zahtjevna, skupa i dugotrajna (3).
Inflamatorne bolesti crijeva su hronična i relapsirajuća bolest koja dovodi do inflamacije u gastrointestinalnom sistemu. Obuhvata dva glavna entiteta, ulcerozni colitis i Krohnovu bolest. Obje bolesti karakteriziraju periodi remisije i relapse. Sama aktivnost i relaps bolesti može uzrokovati ozbiljne komplikacije. Klinički simptomi kojim sindrom iritabilnog crijeva i inflamatorna bolest crijeva prezentiraju, mogu biti veoma slični. Razlikovanje ove dvije bolesti samo na osnovu kliničke slike i simptoma u velikom broju slučajeva može biti veoma teško. Također nije rijetkost niti da pacijenti sa inflamatornom bolečću crijeva imaju također simptome iritabilnog crijeva koje je nekada gotovo nemoguće razlikovati od simptoma aktivne inflamacije u crijevima (4). U kliničkoj praksi koristi se više kliničkih indeksa bolesti, kojim se evaluira tok bolesti i terapijski odgovor ali svima je zajedničko da su bazirani i djelimično na pacijentovom subjektivnom osječaju i evaluiranju simptoma, te tako imaju malu vrijednost za svakog pojedinačnog pacijenta (5).

Dijagnostika
Dijagnoza upalnih bolesti crijeva i iritabilnog crijeva se postavlja na osnovu anamnestičkih podatka uzetih od bolesnika, kliničkog pregleda i dijagnostičke obrade, koja obuhvataja laboratorijske pretrage, endoskopske pretrage i radiološkim metode.
Krvne pretrage kao što su sedimentacija eritrocita (SR) i C reaktivni protein (CRP) koje se koriste veoma često kao objektivni parametri aktivnosti inflamatorne bolesti crijeva ali je njihova osjetljivost i senzitivnost niska (5-7). Ove krvne pretrage mogu biti sasvim urednih vrijednosti čak i kod značajne aktivnosti bolesti u gastrointestinalnom sistemu (7-9).
Kolonoskopija predstavlja zlatni standard u dijagnostici inflamatornih bolesti crijeva, često neophodna i pruža jedinu objektivnu mogućnost direktnog pregleda sluznice debelog crijeva i uzimanja eventualnih biopsija. Ali je istovremeno i invazivna procedura, ne bez rizika, vremenski dugotrajna i ograničene dostupnosti. Alternativa su radiološke pretrage koje mogu biti korištene u dijagnostici, ali su djelomično štetne za pacijenta jer ga izlažu potencijalno štetnom zračenju. Ključna odluka u dijagnostičkom procesu je odluka, koji od pacijenata trebaju endoskopsku i/ili radiološku obradu. Kod odabira dijagnostickih metoda treba voditi računa o rizicoma kojim izlažemo pacijenta u toku izvođenja invazivne metode, ali i opasnosti da se previde opasne i teške bolesti ako se ove metode ne primjene.
Postojanje jednostavnog i pouzdanog testa za razlikovanje organske bolesti od funkcionalnog poremećaja je od iznimne važnosti, osobito kod djece gdje je još bitnije izbjeći invaznivne pretrage. Posljednjih godina, istraživanja su pokazala da mjerenje nivoa kalprotektina u stolici predstavlja predstavlja pouzdan marker određivanja intestnalne inflamacije (10-12). Ovaj dijagnostički test nudi mogućnost sigurnije i mnogo brže dijagnostike organske bolesti od funkcionalnog poremećaja u gastrointestinalnom sistemu, bez brojnih neugodnih pregleda, straha i nelagode (13,14).

Fekalni kalprotektin
Fekalni kalprotektin je protein, koji se oslobađa iz leukocita, neutrofila, koji se nalaze na mjestima inflamacije kod pacijenata sa inflamatornom bolesti crijeva ( 15). Predstavlja surogat marker intestinalne inflamacije i veoma robustnu alternativu invazivnim procedurama kao što je endoskopija. Također, ovaj marker se pokazao kroz klinička ispitivanja i studije kao pouzdan i tačan marker u različitim aspektima praćenja inflamatorne bolesti crijeva, od postavljanja same dijagnoze, procijene aktivnosti i odgovora na tretman kao i ranu procijenu relapse bolesti (16-19). Kalprotektin je protein koji se veže za kalcijum i cink i koji predstavlja 60% svih proteina u citosolu ćelije. (20) . Ima antibakterijsku i antimikrobnu funkciju. Granulociti proizvode kalprotektin na mjestu sluzničke inflamacije povečavajući nivo ovog proteina u fecesu (21,22). Protein je stabilan u uzorcima stolice i do sedam dana na sobnoj temperature i dovoljno je manje od 5 grama uzorka za tačnu analizu.(22). U praksi ovo znači da određivanje kalprotektina u stolici signifikantno korelira sa izlučivanjem granulocita iz sluznice probavnog sistema, a kod prisustva inflamacije ovo izlučivanje signifikantno raste. Samo određivanje fekalnog kalprotektina se može uraditi kvantitativno putem ELISA testova i putem imunohistohemijskih metoda.
Dakle, koncentracija fekalnog kalprotektina može biti od značaja u dijagnostičkoj obradi pacijenata koji se javljaju porodičnom ljekaru sa difuznim gastrointestinalnim simptomima ili u daljnjoj dijagnostici i pračenju pacijenata sa inflamatornom bolešću crijeva upućenih gastroenterologu. Test se prvenstveno koristi u primarnoj praksi za dijagnosticiranje organske bolesti i njeno razlikovanje od funkcionalnog gastrointestinalnog poremećaja. Time se smanjuje potreba za nepotrebnim upućivanjem pacijenata na endoskopski pregled. Istraživanja su pokazala da je oko 40% svih kolonoskopija indicirano kod pacijenata sa simpotmima iritabilnog crijeva (1).
Veći broj istraživanja pokazuje da zdrave osobe prosječno imaju vrijednosti kalprotektina u stolici ispod 50mg/kg dok pacijenti sa aktivnom inflamatornom bolesti crijeva, bez obzira na lokalizaciju u gastrointestinalnom sistemu, imaju vrijednosti preko 500mg/kg (23). Vrijednosti između 50 -150 mg/kg predstavljaju nespecifičan rezultat i preporučuje se ponoviti test za nekoliko sedmica. Pacijenti sa celijakijom slično kao i zdrave osobe imaju normalne vrijednosti kalprotektina u stolici (24). Senzitivitet, specificitet, pozitivna prediktivna vrijednost, negativna prediktivna vrijednost u diferenciranju organskih bolesti od funkcionalnih poremećaja u gastrointestinalnom sistemu varira u različitim studijama. (4,8,10,11,23) ovisno o grupi pacijenata, nivou inflamacije, simptomatologiji. Zadnja meta analiza pokazuje senzitivitet od 93% i specificitet od 96% kod odraslih u diferencijaciji sindroma iritabilnog crijeva od inflamatorne bolesti crijeva (23). Istraživanje kod pacijenata koji su upućeni specijalisti gastroenterologu radi daljnje dijagnostičke obrade pokazalo je negativnu prediktivnu vrijednost za simptomatsku organsku bolest probavnog sistema od 96% za cut off vrijednost od 50 mg/kg što znači da negativan test na kalprotektin znači funkcionalnu bolest probavnog sistema. (4,18)
Kako već spomentuo studije također pokazuju značaj kalprotektina u pračenju bolesnika sa već dijagnosticiranom inflamatornom bolešću crijeva. Poznato je da inflamatorne bolesti crijeva imaju fluktuirajući tok bolesti. Kod kliničkog relapsa bolesti veoma je bitno sa brzim započinjanjem i intenziviranjem tretmana (19,24).
Prospektivna studija Tibble-a i autora pokazala je da se kalprotektin može koristiti za predvidjanje budućeg relapsa bolesti. Među pacijentima koji su u kliničkoj remisiji i sa vrijednostima kalprotektina u stolici preko 250mg/kg čitavih 85% je dobilo relaps bolesti u toku narednih 12 mjeseci za razliku od pacijenata koji su imali vrijednosti kalprotektina u ispod 250mg/kg u istom vremenskom period (24). CRP nije imao nikakvu prediktivnu vrijednost u ovoj studiji.
U studiji Sipponena i autora pokazano je da se markeri u stolici kao što je kalprotekin i laktoferin mogu koristi djelomično umjesto kolonoskopije u praćenju pacijenata sa Kronhovom bolešću (18). Pokazana je kroz istraživanja veoma dobra korelacija između nivoa kalprotektina u stolici i endoskopske procijene inflamatorne aktivnosti bolesti (25).
Lažno pozitivne rezultate nalazimo kod infektivnih bolesti u probavnom sistemu poput hemoragičnog virusnog kolitisa, bakterijskih crijevnih infekcija i parazitoza,te je kod simptoma crijevne infekcije potrebno iste isključiti. Također, druga stanja poput aktivnog reumatoidnog artiritsa mogu dati lažno pozitivne vrijednosti. Umjereno povišene vrijendosti nalazimo i kod kolorektalnog carcinoma, carcinoma želuca, kolorektalnih polipa i divertikulitisa.
Pacijenti koji se javljaju sa simptomima sideropenične anemije, gubikta na težini, pojavom krvi u stolici, ne spadaju u ovu grupu i kod tih bolesnika kalprotektin nema ulogu u dijagnostici.
Zaključak:
Kalprotektin u stolici je objektivni biomarker inflamacije i aktivnosti bolesti kod pacijenata sa inflamatornom bolešću crijeva i pogodan za procijenu toka bolesti i monitoriranja toka bolesti i efekta tretmana kod ove grupe pacijenata. Sindrom iritabilnog crijeva je hronična bolest i veoma čest razlog posjete porodičnom ljekaru. Ova grupa pacijenata ima normalne vrijednosti kalprotetkina u stolici. Sve veći broj bolesnika se upućuje na invazivne endoskopske pretrage radi hroničnih smetnji gastrointestinalnog sistema. Ispravnim korištenjem i primjenom mjerenja kalprotektina mišljenja smo da bi mnoge od ovih pretraga mogle biti izbjegnute.

Mr.sci. dr. Džanela Prohić, spec. interne medicine
Literatura:
1. Drossman DA, Camilleri M, Mayer EA. AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 123: 2108–31.
2. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1480–91.
3. Suleiman S, Sonnenberg A. Cost-effectiveness of endoscopy in irritable bowel syndrome. Arch Intern Med 2001; 161: 369–75.
4. Waugh N, Cummins E, Royle P, et al. Review: Calprotectin testing differentiates inflammatory bowel disease from the irritiable bowel syndrome. Ann Intern Med 2014; 160: JC13. doi:10.7326/0003-4819-160-8-201404150-02013 DOI
5. Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A, Safroneeva E, Romero Y, Armstrong D, Schmidt C, Trummler M, Pittet V, Vavricka SR. Fecal calprotectin more accurately reflects endoscopic activity of ulcerative colitis than the Lichtiger Index, C-reactive protein, platelets, hemoglobin, and blood leukocytes. Inflamm Bowel Dis 2013; 19: 332-341