Doc.dr. Aleksandra Knežević
Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, Srbija

Humani papiloma virusi (HPV) su mali DNK virusi, bez omotača, koji pripadaju familiji Papillomaviridae. Genom papiloma virusa čini cirkularni dvolančani DNK molekul, koji se sastoji od ranih regulatornih i kasnih strukturnih gena. Kod HPV postoje 6 ranih gena (E1, E2, E4, E5, E6 i E7) i 2 kasna gena (L1 i L2). Dosadašnji podaci ukazuju na postojanje više od 200 HPV genotipova odnosno identifikovani su kompletni genomi 118 HPV genotipova.

Papilomavirusi su epiteliotropni virusi, koji inficiraju bazalne ćelije epitela kože i mukoznih membrana i kompletiranje njihovog životnog ciklusa zavisi od diferencijacije epitelnih ćelija. Ekspresija produkata virusnih gena je precizno regulisana migracijom inficiranih bazalnih ćelija prema površini epitela. Posebno je značajna ekspresija produkata E6 i E7 gena u donjim slojevima epitela koji inaktivacijom p53 i Rb antionkoproteina uslovljavaju ulazak ćelija u S-fazu deobnog ciklusa, što za posledicu ima ćelijsku proliferaciju. Pod određenim okolnostima, oni dovode do potpunog gubitka kontrole proliferacije i diferencijacije inficiranih ćelija i pojave malignih tumora. Papilomavirusi imaju izraženi tkivni tropizam, što uslovljava raznolikost u lokalizaciji, tako da su HPV tipovi, klinički, podeljeni u dve grupe: kožni i mukozni HPV tipovi. Pored toga, HPV su izuzetno species specifični i za sada ne postoje dokazi o pojavi infekcija ljudi prouzrokovanih papiloma virusima drugih vrsta, niti infekcija drugih vrsta prouzrokovanih humanim papiloma virusima.

Veliki broj HPV tipova izaziva tipične lokalne infekcije mukoznih membrana. Do sada su HPV infekcije dokazane u usnoj duplji, na konjuktivi, u larinksu, respiratornom i anogenitalnom traktu. Klinički, infekcije mukoznih membrana se najčešće manifestuju pojavom benignih papiloma, ali kod jednog dela inficiranih, dolazi do razvoja karcinoma. U odnosu na učestalost infekcije i karcinoma, kao i dokazima o prisustvu HPV u tkivu više od 99% karcinoma grlića materice, najveći klinički značaj imaju HPV infekcije anogenitalnog trakta.

Više od 40 HPV tipova je dokazano u anogenitalnom traktu žena, koji su u odnosu na cervikalni onkogeni potencijal podeljeni na visoko onkogene (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 i 82) i nisko onkogene tipove (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 i CP6108). Međutim, pored navedenih, za određene HPV tipove smatra se da imaju verovatno visoki onkogeni potencijal (26, 53 i 66), dok za pojedine tipove još uvek nije definisan onkogeni potencijal.

Humani papiloma virusi pripadaju grupi seksualno prenosivih virusa i smatra se da se više od 50% seksualno aktivnih žena inficira sa jednim ili više HPV tipova u toku života. U najvećem broju slučajeva (70-80%), dolazi do kompletne eliminacije virusa bez kliničkih manifestacija infekcije. Međutim, kod jednog broja žena dolazi do uspostavljanja perzistencije (latencije) virusa na grliću materice sa velikom verovatnoćom razvoja karcinoma. Smatra se da je perzistentna HPV infekcija uslov za razvoj karcinoma grlića materice.

Ovakvi podaci ukazuju da prevencija HPV infekcije predstavlja i prevenciju karcinoma grlića materice. Međutim, naučna javnost se suočila sa brojnim problemima prevencije kao što su: laka transmisija virusa (kondomi nisu sigurna zaštita), veliki broj HPV tipova, asimptomatske infekcije, uspostavljanje perzistencije, nemogućnost kultivisanja virusa u sistemima živih ćelija, onkogenost virusne DNK, kao i izuzetno slab imunski odgovor u toku prirodne HPV infekcije.

Tako da je, danas, prevencija HPV infekcije usmerena ka primarnoj prevenciji odnosno HPV vakcinaciji, kao i dijagnozi HPV infekcije.

Danas u svetu postoje dve grupe HPV vakcina: profilaktičke (preventivne) i terapijske HPV vakcine. Profilaktičke HPV vakcine se zasnivaju na primeni virusu sličnih čestica – (engl. „viral-like particles“ – VLP)izgrađenih od L1 proteina virusa, koje stimulišu humoralni imunski odgovor. Naime, pokazano je da L1 protein ima sposobnost sklapanja u virusu-slične partikule, koje su morfološki veoma slične infektivnom virusu. Pored toga, pokazano je da ne samo da su VLP morfološki veoma slične infektivnom virusu, već i da prezentuju antigenske determinante virusa koje su visoko imunogene.

U sklopu obavezne vakcinacije u SAD, zemljama zapadne Evrope i Australiji primenjuju se dve vakcine: kvadrivalentna rekombinantna vakcina, koja sadrži VLP L1 HPV tipova 6, 11, 16 i 18; i bivalentna rekombinantna vakcina, koja sadrži VLP L1 HPV tipova 16 i 18. U vakcinaciju su uključene devojčice starosti od 9 do 12 godina pre prvog seksualnog odnosa kao i žene do 26 godina starosti (nije potreban prethodni HPV test). U pojedinim zemljama su u novije vreme u vakcinaciju uključeni i dečaci odnosno muškarci (starosti od 9 do 26 godina – SAD; starosti od 9 do 15 godina – Australija i pojedine zemlje Evrope). Vakcina se daje intramuskularno u 3 doze u toku 6 meseci i dosadašnja ispitivanja su pokazala da se radi o visoko imunogenim vakcinama (titar antitela veći i do 100 puta u odnosu na prirodnu infekciju) i da su vakcine neinfektivne i neonkogene. Pored toga, pokazano je da je ukupna efikasnost vakcina veća od 95% u prevenciji nastanka infekcije, pojave kondiloma, uspostavljanja perzistentne infekcije i razvoja karcinoma. Međutim, naglašava se da primena protektivnih HPV vakcina ne isključuje redovne ginekološke i citološke preglede, kao i HPV testiranje.

U okviru navedenih studija, uočeni su i nedostaci profilaktičkih HPV vakcina, kao što su odsustvo lokalnog imuniteta, vakcine samo indukuju tip specifičan imunitet, daju kratkotrajan imunitet (6-8 godina), nestabilne su (obavezno čuvanje na +4°C), proizvodnja je skupa i ove vakcine nemaju terapijski efekat.

Druga grupa HPV vakcina su terapijske vakcine koje se zasnivaju na indukciji celularnog imunskog odgovora. Primenjuju se kod HPV inficiranih, koji su u velikom riziku za razvoj cervikalnog karcinoma ili imaju HPV indukovane lezije i sadrže E6 i E7 gene ili E6 i E7 proteine. Dosadašnja ispitivanja su pokazala da ove vakcine imaju određenu efikasnost kod početnih HPV lezija. U novije vreme se pojavila i treća grupa HPV vakcina tzv. Protektivno-terapijske vakcine, koje se zasnivaju na stimulaciji i humoralnog i celularnog imuniteta, a sadrže VLP čestice zajedno sa E6 odnosno E7 proteinima. Podaci o efikasnosti ovih vakcina još uvek nisu dostupni.

Reference

Baseman JG and Koutsky LA. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol 2005; 32S:S16-S24.

Bosch F.X., Burchell A.N., Schiffman M., Giuliano A.R., de Sanjose S., Bruni L., Tortolero-Luna G., Kruger Kjaer S., Munoz N. Epidemiology and natural history of Human papillomavirus infection and type-specific implications in cervical neoplasia. Vaccine 2008; 26S:K1-K16.

Cuschieri KS and Cubie HA. The role of human papillomavirus testing in cervical screening. J Clin Virol 2005; 32S:S34-S42.

Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J Clin Virol 2005; 32S:S7-S15.

Roden R., Wu T.-C. How will HPV vaccines affect cervical cancer? Nature Rev 2006; 6:753-763.

Schiller J.T., Castellsague X., Villa L.L., Hildesheim A., An update of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine clinical trial results. Vaccine 2008; 26S: K53-K61.

Schiller J.T., Day P.M., Kines R.C. Current understanding of the mechanism of HPV infection. Gynecol Oncol 2010; 118:S12-S17.

Shefer A., Markowitz L., Deeks S., Tam T., Irwin K., Garland S.M., Schuchat A. Early Experience with Human papillomavirus Vaccine Introduction in the United States, Canada and Australia. Vaccine 2008; 26S: K68-K75.

Woodman C.B.J., Collins S.I., Young L.S. The natural history of cervical HPV infection: unresolved issues. Nat Rev Cancer 2007; 7:11-22.

Zhou J., Sun X.Y., Stenzel D.J., Frazer I.H. Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles. Virology 1991; 185(1):251-7.